Migrena

Migrena ni samo »hud glavobol«. Je kompleksna nevrološka bolezen, pri kateri se med napadom spremeni delovanje več možganskih omrežij, ki sodelujejo pri zaznavanju bolečine, svetlobe, zvoka, vonjav, ravnotežja, slabosti, razpoloženja in drugih telesnih signalov. Glavobol je zato samo eden od delov migrenskega napada.

Značilen migrenski glavobol je srednje močan ali močan, pogosto utripajoč, lahko je enostranski in se praviloma poslabša ob običajni telesni aktivnosti. Pogosto ga spremljajo slabost, občutljivost na svetlobo in zvok, pri nekaterih pa se pojavi tudi avra z motnjami vida, občutka ali govora. Nezdravljen glavobol običajno traja od 4 do 72 ur.

Toda migrenski napad se lahko začne že več ur pred prvim občutkom bolečine. Človek je lahko nenavadno utrujen, zeha, je razdražljiv, ga boli vrat ali ima izrazito željo po določeni hrani. Tudi po prenehanju bolečine lahko še več ur ostajajo utrujenost, slabša koncentracija in občutek »meglenih možganov«. Sodobno razumevanje migrene jo zato obravnava kot prehodno motnjo delovanja širšega možganskega omrežja, ne kot izoliran glavobol.

Kaj se pravzaprav dogaja pri migreni?

Dolga desetletja je prevladovala razlaga, da migreno povzročajo predvsem spremembe premera možganskih žil: najprej naj bi se žile skrčile, nato razširile in povzročile pulzirajočo bolečino. Ta razlaga danes ne zadošča.

Žile pri migrenskem napadu sodelujejo, vendar je bistvo bolezni v živčnem sistemu.

Pri človeku z migreno možgani niso poškodovani ali vneti. So pa nekateri sistemi, ki uravnavajo senzorične informacije in bolečino, drugače vzdražni. Ob dovolj veliki kombinaciji notranjih in zunanjih dejavnikov se ravnovesje začasno premakne in začne se zaporedje dogodkov, ki ga prepoznamo kot migrenski napad.

Pri tem ni enega samega »centra za migreno«. Sodelujejo hipotalamus, možgansko deblo, talamus, možganska skorja in trigeminalni oziroma trovejni živec. Prav zato lahko ena bolezen povzroči tako različne simptome, kot so glavobol, svetlobna občutljivost, slabost, težave s koncentracijo, vrtoglavica, zehanje in sprememba apetita.

Trigeminalni sistem – od kod pride bolečina?

Možgansko tkivo samo po sebi praktično ne zaznava bolečine. Za migrenski glavobol so bistvene strukture okoli možganov, predvsem možganske ovojnice in njihovo senzorično oživčenje.

Ključno vlogo ima trovejni oziroma trigeminalni živec. Njegova senzorična vlakna oživčujejo obraz, vendar tudi možganske ovojnice in žile v njih. Skupaj s temi strukturami tvorijo tako imenovani trigeminovaskularni sistem.

Ko se trigeminalni živčni končiči v možganskih ovojnicah aktivirajo, začnejo prenašati signale proti možganskemu deblu. Prva pomembna postaja je trigeminocervikalni kompleks, območje, kjer se srečujejo informacije iz trigeminalnega živca in živcev iz zgornjega dela vratne hrbtenjače. Od tam se signal po višjih poteh prenese proti talamusu in naprej v možgansko skorjo, kjer ga zavestno zaznamo kot bolečino.

Ta anatomija pojasnjuje nekaj, kar bolniki z migreno zelo pogosto opisujejo: bolečino v vratu in zatilju.

Ker se signali iz glave in zgornjega dela vratu srečujejo v istem delu živčnega sistema, možgani njihovega izvora ne razlikujejo vedno natančno. Migrenski napad se lahko zato občuti kot bolečina, ki prihaja iz vratu, ali pa se glavobol širi proti zatilju. To ne pomeni, da vratna hrbtenica nikoli ne povzroča glavobola, pomeni pa, da je boleč vrat pri migreni pogosto del migrene in ne njen vzrok.

CGRP – molekula, ki je spremenila naše razumevanje migrene

Ko se trigeminalna senzorična vlakna aktivirajo, iz njihovih končičev sproščajo različne signalne molekule. Ena najpomembnejših je CGRP – calcitonin gene-related peptide.

CGRP je nevropeptid, ki sodeluje pri komunikaciji med živčnimi celicami. V trigeminovaskularnem sistemu povečuje prenos bolečinskih signalov, vpliva na žile in prispeva k temu, da postanejo senzorične poti bolj odzivne na dražljaje.

Njegova vloga pri migreni ni samo teoretična. Pri eksperimentalnem dajanju CGRP se lahko pri ljudeh z migreno razvije zakasnjen glavobol z migrenskimi značilnostmi. Še pomembneje pa je, da lahko z zdravili, ki blokirajo CGRP ali njegov receptor, migrenske napade zdravimo in preprečujemo. To je eden najmočnejših dokazov, da CGRP ni zgolj spremljevalec napada, ampak pomemben del njegove biologije.

Ob tem je koristno popraviti še eno staro predstavo. CGRP je res zelo močan vazodilatator, vendar njegovo delovanje pri migreni ni zgolj »širjenje žil«. Deluje tudi neposredno na senzorično signalizacijo. Migrena zato ni preprosta žilna bolezen, temveč motnja živčnega sistema, pri kateri se prepletajo nevronski, senzorični in žilni mehanizmi.

Zakaj začne glavobol sčasoma boleti vedno bolj?

Če se trigeminalne poti dalj časa aktivirajo, se njihova občutljivost lahko povečuje. Temu pravimo senzitivizacija.

Najprej postanejo bolj odzivni periferni senzorični živčni končiči. Dražljaj, ki bi običajno povzročil blag signal, začne sprožati veliko močnejšega. Z nadaljevanjem napada se lahko povečana vzdražnost razširi tudi na nevrone v možganskem deblu in talamusu – govorimo o centralni senzitivizaciji.

Takrat bolnika lahko začne boleti nekaj, kar običajno sploh ni boleče. Česanje las, očala, čepica, dotik kože ali pritisk glave na blazino lahko postanejo neprijetni. Takšni bolečini ob sicer nebolečem dražljaju pravimo alodinija.

Senzitizacija je tudi eden od razlogov, zakaj je akutno zdravljenje praviloma uspešnejše, če ga uporabimo dovolj zgodaj. Ko je sistem že več ur močno aktiviran in se je bolečinski signal razširil skozi višje centre, je migrenski napad pogosto težje prekiniti.

Zakaj motita svetloba in zvok?

Fotofobija pri migreni ne pomeni preprosto, da so oči bolj občutljive. Težava je predvsem v tem, kako možgani obdelujejo svetlobni dražljaj.

Talamus je ena ključnih postaj, skozi katere potujejo tako bolečinske kot številne druge senzorične informacije proti možganski skorji. Med migreno se spreminja delovanje teh omrežij in njihova medsebojna komunikacija. Običajna svetloba lahko zato postane izrazito neprijetna in lahko celo okrepi zaznavo glavobola.

Podoben princip velja za zvok, vonjave in dotik. Migrenski možgani med napadom ne ustvarjajo samo več bolečine – spremenijo način filtriranja senzoričnega sveta. Zato je temna in tiha soba za človeka s hudim migrenskim napadom lahko bistveno prijetnejša od običajnega okolja.

Zakaj imajo nekateri ljudje migreno, drugi pa ne?

Migrena ima izrazito genetsko podlago. Pojavljanje v družinah ni naključje, vendar pri večini ljudi ne obstaja en sam »gen za migreno«.

Velike genetske raziskave so odkrile številne genske različice, povezane z nekoliko večjim tveganjem za migreno. Mnoge so povezane z delovanjem sinaps, glutamatnim prenosom, ionskimi kanali in uravnavanjem vzdražnosti živčnih celic. Vsaka posamezna sprememba ima majhen učinek; skupaj pa oblikujejo živčni sistem, ki je bolj ali manj nagnjen k migrenskemu načinu odzivanja.

Zelo uporaben koncept je migrenski prag.

Predstavljamo si lahko, da je pri človeku z migreno živčni sistem običajno še vedno pod pragom, pri katerem bi nastal napad. Toda na ta prag vplivajo spanje, lakota, stres, hormoni, telesna aktivnost, utrujenost, alkohol in drugi dejavniki. Ko se jih dovolj sešteje, sistem preide čez prag in začne se napad.

To pojasnjuje vsakdanji paradoks: kozarec vina lahko človeku enkrat povzroči migreno, desetkrat pa ne. Morda vino samo po sebi nikoli ni bilo dovolj. Ob dnevu, ko se je pojavila migrena, so bili prisotni še slabo spanje, zamujen obrok in stres.

Zato pri migreni pogosto ni koristno iskati enega krivca. Bolezen je posledica kombinacije prirojene dovzetnosti in trenutnega stanja živčnega sistema.

Kako poteka migrenski napad?

Migrenski napad tradicionalno razdelimo na predhodno fazo, avro, glavobol in postdromalno fazo. V praksi se te faze lahko prekrivajo, človek pa ne doživi nujno vseh.

Predhodna oziroma prodromalna faza

Prodrom se lahko začne več ur ali celo dan pred glavobolom. Pojavijo se utrujenost, zehanje, sprememba razpoloženja, težave s koncentracijo, sprememba apetita, žeja, pogosto uriniranje ali bolečina v vratu.

Prav ta faza povzroča veliko zmede pri iskanju sprožilcev.

Če človek pred migreno vedno hrepeni po čokoladi, jo poje in tri ure pozneje dobi glavobol, se zdi logično, da je bila čokolada vzrok. Toda želja po sladkem je lahko posledica sprememb v hipotalamičnih in drugih možganskih omrežjih, ko je bil napad že v nastajanju.

Enako velja za bolečino v vratu. Včasih je razlaga »zbudil sem se z napetim vratom in to mi je sprožilo migreno« pravilna, včasih pa je vratna bolečina že prvi simptom migrene.

Raziskovalci zato danes precej previdneje ločujejo med dejanskim sprožilcem in zgodnjim simptomom napada.

Avra

Pri delu ljudi se pred glavobolom ali med njim pojavi migrena z avro.

Najpogostejša je vidna avra. Človek lahko vidi majhno svetlikajočo se točko ali cikcakasto črto, ki se v nekaj minutah širi po vidnem polju. Za njo lahko ostane območje slabšega vida. Drugi občutijo mravljinčenje, ki se začne v prstih in se počasi širi po roki proti obrazu, redkeje pa se pojavijo prehodne težave z govorom.

Takšno postopno širjenje simptomov ni naključno.

Najbolj sprejeta razlaga avre je kortikalna širijoča se depolarizacija. Skupina nevronov in podpornih celic v možganski skorji nenadoma spremeni svojo električno aktivnost. Sprememba se nato kot počasen val širi po površini skorje, za njo pa sledi obdobje začasno spremenjene aktivnosti.

Če val potuje po vidni skorji v zatilnem režnju, človek vidi spreminjajoče se vidne pojave. Če potuje po senzorični skorji, se lahko po telesu postopoma širijo mravljinci.

To tudi pojasnjuje, zakaj se tipična migrenska avra pogosto razvija skozi minute, namesto da bi se celoten simptom pojavil v eni sekundi. Kljub temu po samem načinu nastanka simptomov ni vedno mogoče zanesljivo razlikovati avre od možganske kapi. Prvi, nenavadni ali nenadni nevrološki simptomi zato zahtevajo ustrezno medicinsko presojo.

Zanimivo je tudi, da kortikalna širijoča se depolarizacija najverjetneje pojasnjuje avro, ni pa nujno neposreden vzrok migrenskega glavobola. Glavobol je veliko tesneje povezan z aktivacijo trigeminovaskularnega sistema.

Faza glavobola

Glavobol je najbolj prepoznaven del migrene, vendar niti ta ni pri vseh enak.

Bolečina je pogosto utripajoča, lahko pa je tudi pritiskajoča. Pogosto je enostranska, vendar je lahko obojestranska. Telesna aktivnost jo pogosto poslabša, zato človek med napadom spontano zmanjša gibanje in išče miren prostor.

Slabost, fotofobija in fonofobija so za diagnozo pogosto prav tako pomembne kot sama kakovost bolečine.

Ko napad napreduje, se lahko območje občutljivosti širi. Bolečina, ki je bila sprva jasno omejena na eno senco ali področje okoli očesa, postane razpršena po glavi, vratu ali obrazu. To je klinični odraz postopne senzitivizacije bolečinskih poti.

Postdromalna faza

Ko glavobol popusti, možganska omrežja niso nujno takoj v običajnem stanju.

Nekateri se počutijo skoraj evforično in polni energije, veliko pogosteje pa opisujejo utrujenost, slabšo koncentracijo, občutek duševne počasnosti, razdražljivost ali preostalo občutljivost na svetlobo in zvok.

Zato trajanja migrene ne smemo meriti samo z urami glavobola. Človek ima lahko šest ur hudega glavobola, vendar je zaradi prodroma in postdroma dejansko prizadet ves dan ali še dlje.

Katere vrste migrene poznamo?

Najpogostejša je migrena brez avre. Pri njej se ponavljajo značilni napadi glavobola s spremljajočimi simptomi, vendar brez prehodnih žariščnih nevroloških simptomov avre.

Pri migreni z avro se pojavljajo prehodni vidni, senzorični, govorni ali drugi nevrološki simptomi. Avri lahko sledi glavobol, vendar ni nujno. Človek ima lahko tudi avro brez kasnejšega glavobola.

Druga pomembna delitev je na epizodično in kronično migreno. O kronični migreni govorimo, kadar se glavobol pojavlja najmanj 15 dni na mesec več kot tri mesece, pri čemer ima najmanj osem dni na mesec značilnosti migrene.

To ni samo statistična razlika. Ko se glavoboli pojavljajo skoraj vsak drugi dan ali pogosteje, se lahko bolečinske poti vse lažje aktivirajo, akutna zdravila se uporabljajo pogosteje, tveganje za prekomerno uporabo zdravil naraste, meja med posameznimi napadi pa postaja vedno manj jasna.

Pri menstrualni migreni je nastanek napadov tesno povezan s hormonskimi spremembami okoli menstruacije. Padec estrogena lahko pri dovzetni ženski zniža migrenski prag, napadi v tem obdobju pa so lahko dolgotrajnejši in težje obvladljivi.

Obstajajo tudi redkejše oblike, kot so hemiplegična migrena, migrena z avro možganskega debla in retinalna migrena. Pri vestibularni migreni pa so lahko izraziti vrtoglavica, nestabilnost in občutljivost na gibanje, medtem ko glavobol ni vedno najizrazitejši simptom.

Kaj sproži migreno?

Beseda »sprožilec« je lahko zavajajoča. Sprožilec ni vzrok bolezni.

Človek nima migrene zato, ker pije kavo, je pod stresom ali je pojedel sir. Migreno ima zaradi dovzetnosti živčnega sistema. Določen dogodek lahko samo pomaga sistem potisniti čez prag, pri katerem se začne napad.

Pogosto opisani sprožilci so pomanjkanje ali presežek spanja, izpuščen obrok, dehidracija, alkohol, nenadna sprememba količine kofeina, fizična izčrpanost, hormonska nihanja, intenzivni senzorični dražljaji ter predvsem spremembe običajnega ritma. Stres je zanimiv primer: nekateri dobijo migreno med stresom, drugi šele ob koncu napornega obdobja, ko napetost popusti.

Pri prehrani je potrebna previdnost. Če človek z dnevnikom večkrat pokaže jasno povezavo med določeno hrano in napadom, je individualno izogibanje smiselno. Ni pa dobrih razlogov, da bi vsak človek z migreno preventivno izločil čokolado, sir, gluten, mleko in dolg seznam drugih živil.

Pretirano izogibanje domnevnim sprožilcem lahko celo postane problem. Človek začne organizirati življenje okoli strahu pred naslednjo migreno, čeprav so številni sprožilci nepredvidljivi ali pa so bili v resnici prvi simptomi prodroma.

Bolj koristen cilj je stabilnost: dovolj spanja, čim bolj reden dnevni ritem, redni obroki, primerna hidracija, redna telesna aktivnost in razumno obvladovanje kofeina.

Kako ugotovimo, da gre za migreno?

Za migreno nimamo krvnega testa, EEG-ja ali magnetne resonance, ki bi bolezen lahko neposredno potrdili.

Diagnoza je predvsem klinična. Zdravnik poskuša iz zgodbe sestaviti ponavljajoč se vzorec: kako dolgo napad traja, kakšna je bolečina, ali se poslabša ob aktivnosti, ali je prisotna slabost, ali bolnika motita svetloba in zvok, ali obstaja avra in kako pogosto se napadi pojavljajo.

Nevrološki pregled je pomemben predvsem zato, ker mora biti pri običajni migreni med napadi praviloma normalen.

Zato tudi magnetna resonanca pri vsakem človeku z migreno ni potrebna. Če je zgodba značilna, vzorec stabilen in nevrološki pregled normalen, slikanje pogosto ne prispeva k diagnozi. MRI ne pokaže, ali nekdo »ima migreno«; uporabimo jo, kadar obstaja razlog, da želimo izključiti drug vzrok glavobola.

Drugače je pri opozorilnih znakih. Hitro oceno potrebuje predvsem glavobol, ki je nenaden in najhujši doslej, nov glavobol z ohromelostjo, motnjo govora, motnjo zavesti ali epileptičnim napadom, glavobol z vročino in meningealnimi znaki, povsem nov tip glavobola v poznejši starosti, izrazita sprememba dolgoletnega vzorca, nov glavobol ob nosečnosti ali po porodu ter glavobol v okoliščinah, kjer obstaja sum na sekundarni vzrok.

To ne pomeni, da je vsak nenavaden glavobol nevaren. Pomeni pa, da diagnoze migrene ne postavimo samo zato, ker človeka »zelo boli glava«.

Kako zdravimo migrenski napad, ko se pojavi?

Pri akutnem zdravljenju je cilj preprost: napad čim hitreje ustaviti, zmanjšati slabost in druge simptome ter preprečiti, da bi se bolečina nekaj ur kasneje ponovno izrazito vrnila.

Toda dobra akutna terapija ni nujno najmočnejše zdravilo. Pomembni so čas jemanja, prava skupina zdravila in prava farmacevtska oblika za način, kako se napadi pri posamezniku razvijajo.

Pri večini bolnikov je smiselno zdravilo vzeti zgodaj v fazi glavobola, ko je bolečina še blaga. S tem poskusimo trigeminovaskularno aktivacijo zatreti, še preden se razvije izrazita senzitivizacija.

Protibolečinska in protivnetna zdravila

Pri blagi do zmerni migreni so lahko dovolj učinkovita običajna zdravila, kot so nesteroidna protivnetna zdravila – na primer ibuprofen ali naproksen – oziroma pri nekaterih paracetamol.

Nesteroidna protivnetna zdravila zavirajo encime ciklooksigenaze in zmanjšujejo nastajanje prostaglandinov. Prostaglandini sodelujejo pri povečani občutljivosti nociceptorjev oziroma bolečinskih živčnih končičev. Zdravilo zato ne »omrtviči« glave, ampak zmanjša biokemične signale, ki ojačujejo bolečino.

Pomembno je tudi, da je zdravilo izbrano glede na druge bolezni. Zdravilo, ki je povsem primerno za zdravega mladega človeka, ni nujno dobra izbira pri bolniku z razjedo želodca, ledvično boleznijo, določenimi srčno-žilnimi boleznimi ali ob nekaterih drugih zdravilih.

Triptani – zdravljenje, usmerjeno v migrenski sistem

Če običajen analgetik ne zadošča ali so napadi od začetka izraziti, pogosto uporabljamo triptane.

To niso samo »močnejše tablete proti bolečini«. Triptani so bili razviti posebej za migreno in delujejo na serotoninske receptorje 5-HT1B in 5-HT1D.

Na trigeminalnih živčnih končičih aktivacija teh receptorjev zavre sproščanje CGRP in zmanjša nadaljnji prenos bolečinskih signalov. Hkrati imajo triptani tudi vazokonstriktorni učinek preko 5-HT1B receptorjev. Prav slednje pojasnjuje, zakaj jih pri nekaterih pomembnih srčno-žilnih in možgansko-žilnih boleznih ne uporabljamo.

Med triptani obstajajo pomembne razlike. Nekateri začnejo učinkovati hitreje, drugi delujejo dlje. Zato neuspeh enega triptana ne pomeni, da je celotna skupina za bolnika neuporabna.

Če triptan deluje, vendar se glavobol po nekaj urah pogosto vrne, lahko pri izbranih bolnikih pomaga kombinacija triptana z nesteroidnim protivnetnim zdravilom. Mehanizma se dopolnjujeta: triptan zavira trigeminovaskularno in CGRP signalizacijo, protivnetno zdravilo pa zmanjšuje prostaglandinsko komponento senzitivizacije.

Tudi oblika zdravila je pomembna. Človek, pri katerem se migrena razvije počasi skozi več ur, ima drugačne potrebe kot bolnik, ki se zbudi z že razvito migreno in bruha. Pri hitrem napadu ali zgodnjem bruhanju je lahko neoralna oblika precej primernejša od tablete.

Gepanti – blokada CGRP brez vazokonstrikcije

Naslednji velik korak v akutnem zdravljenju so bili gepanti.

Gre za majhne molekule, ki blokirajo receptor za CGRP. Če CGRP svojega receptorja ne more aktivirati, se zmanjša ojačevanje trigeminalne bolečinske signalizacije.

Pomembna razlika od triptanov je, da terapevtski učinek gepantov ni odvisen od vazokonstrikcije. Zato predstavljajo možnost tudi za nekatere bolnike, pri katerih triptani zaradi žilnih kontraindikacij niso primerni.

Posebnost te skupine je tudi, da je ista signalna pot uporabna tako za akutno kot preventivno zdravljenje. Nekateri gepanti se zato uporabljajo za prekinitev posameznega napada, drugi redno za preprečevanje migrene.

Ditani

Lasmiditan deluje na serotoninski receptor 5-HT1F.

Ta receptor sodeluje pri regulaciji trigeminalne signalizacije, vendar za razliko od 5-HT1B receptorja nima pomembnega vazokonstriktornega učinka. Zato lahko lasmiditan prekine migrensko signalizacijo brez klasičnega učinka triptanov na žile.

Cena tega drugačnega delovanja so predvsem centralni neželeni učinki: omotica in zaspanost sta razmeroma pogosti.

Kaj pa zdravila proti slabosti?

Če je slabost izrazita, je smiselno zdraviti tudi njo. Pri nekaterih bolnikih lahko antiemetik izboljša tudi praktično učinkovitost celotnega akutnega zdravljenja.

Pri bruhanju je težava očitna – tableta morda sploh ne ostane v prebavilih dovolj dolgo, da bi se absorbirala. Pri delu migrenskih napadov pa je lahko upočasnjena tudi zgodnja absorpcija nekaterih peroralnih zdravil. Zato pri bolniku, ki redno bruha že na začetku migrene, preprosto predpisovanje vedno močnejših tablet pogosto ni najboljša rešitev. Včasih je treba spremeniti pot vnosa, ne samo zdravilo.

Zakaj se opioidom pri migreni izogibamo?

Opioidi lahko zmanjšajo bolečino, vendar ne delujejo posebej na migrenski mehanizem. Ob ponavljajoči uporabi se pojavijo še druge težave: toleranca, odvisnost, večje tveganje prekomerne uporabe zdravil in možnost nadaljnje senzitivizacije bolečinskega sistema.

Za običajno zdravljenje migrene zato obstajajo bistveno primernejše možnosti.

Ko zdravljenje samo začne vzdrževati glavobol

Pri pogostih migrenah se lahko razvije paradoksalen krog.

Bolnika boli, zato vzame zdravilo. Ker se glavoboli pojavljajo vedno pogosteje, zdravilo uporablja vedno pogosteje. Živčni sistem pa se ob kronični migreni in zelo pogosti uporabi akutnih zdravil lahko postopoma spremeni tako, da se glavoboli pojavljajo še pogosteje.

Temu pravimo glavobol zaradi prekomerne uporabe zdravil oziroma medication-overuse headache.

To ne pomeni, da analgetik ali triptan »pokvari možgane«. Mehanizem je kompleksnejši in ni v celoti razjasnjen. Pri človeku z že dovzetnim bolečinskim sistemom pa ponavljajoči se glavoboli in ponavljajoča farmakološka intervencija spremljajo spremembe v periferni in centralni senzitivizaciji.

Najpomembnejše praktično sporočilo je zato drugo: če človek akutno zdravilo potrebuje zelo pogosto, rešitev ni samo vedno več akutnega zdravila. Potrebna je boljša preventiva.

Preventivno zdravljenje migrene

Akutno zdravljenje poskuša ustaviti napad, ki se je že začel. Preventivno zdravljenje ima drugačen cilj: zmanjšati verjetnost, da se migrenski sistem sploh aktivira.

Zato preventivno zdravilo jemljemo redno, tudi ko človeka nič ne boli.

Preventivnega zdravila tudi ne izbiramo samo glede na vprašanje »katero je najbolj učinkovito«. Dve zdravili s podobno povprečno učinkovitostjo sta lahko za posameznega bolnika povsem različni izbiri. Pri odločanju so pomembni krvni tlak, telesna teža, kakovost spanja, depresija ali anksioznost, ledvični kamni, zaprtje, druge bolezni, možnost nosečnosti, druga zdravila in seveda neželeni učinki, ki jih je bolnik pripravljen sprejeti.

Beta blokatorji – zakaj zdravilo za srce pomaga pri migreni?

Propranolol in metoprolol sta med najbolje raziskanimi starejšimi preventivnimi zdravili.

Njuno delovanje pri migreni ni preprosto posledica znižanja krvnega tlaka. Beta blokatorji vplivajo na noradrenergični sistem v možganih in na regulatorna omrežja, ki sodelujejo pri modulaciji bolečine. To je dober primer, zakaj pri preventivi razmišljamo o celotnem bolniku.

Pri človeku z migreno, nekoliko višjim krvnim tlakom in hitrim srčnim utripom je propranolol lahko zelo smiselna izbira. Pri športniku z nizkim pulzom, človeku z izrazito hipotenzijo ali nekaterimi oblikami astme pa je lahko slaba.

Tipični neželeni učinki so utrujenost, omotica in slabša toleranca intenzivnega napora.

Topiramat – zmanjševanje vzdražnosti živčnega sistema

Topiramat je bil razvit kot antiepileptik, vendar ga pri migreni ne uporabljamo zato, ker bi imela migrena kakršno koli povezavo z epileptičnimi napadi.

Njegova značilnost je, da deluje na več različnih načinov. Zavira nekatere napetostno odvisne natrijeve in kalcijeve kanale, zmanjšuje ekscitatorni glutamatni prenos in okrepi zaviralno delovanje GABA. V eksperimentalnih modelih zmanjšuje tudi sproščanje CGRP iz trigeminalnih nevronov. Skupni rezultat je nižja nevronska vzdražnost in večja stabilnost živčnih omrežij.

Toda prav zato, ker topiramat ne deluje samo na eno ozko migrensko tarčo, lahko povzroča različne neželene učinke. Pogosti so mravljinci v prstih, zmanjšan apetit in izguba telesne teže. Nekateri bolniki opazijo težave z iskanjem besed, koncentracijo ali občutek kognitivne upočasnjenosti. Poveča se lahko tudi tveganje za ledvične kamne.

To ponovno pokaže, zakaj »učinkovito zdravilo« še ne pomeni »najboljše zdravilo za vsakega«. Pri človeku s povečano telesno težo je izguba apetita morda sprejemljiva ali celo dobrodošla; pri nekom, ki pri delu potrebuje izrazito verbalno hitrost in je že suh, je lahko profil povsem drugačen.

Topiramat je zaradi teratogenega tveganja posebej problematičen med nosečnostjo oziroma pri načrtovanju nosečnosti.

Amitriptilin – zakaj antidepresiv deluje tudi pri človeku brez depresije?

Amitriptilin je triciklični antidepresiv, vendar je njegov preventivni učinek pri migreni prisoten tudi pri bolnikih brez depresije.

Zavira ponovni privzem serotonina in noradrenalina. S tem okrepi nekatere descendentne protibolečinske poti – sisteme, preko katerih možgansko deblo aktivno zavira prenos bolečinskih signalov proti višjim možganskim centrom. Ima tudi vrsto drugih učinkov na receptorje in ionske kanale.

Zaradi sedativnega učinka ga običajno uporabljamo zvečer. To je lahko prednost pri človeku, ki ima migreno in hkrati nespečnost. Pri človeku, ki je že čez dan utrujen, ima izrazito zaprtje ali želi preprečiti pridobivanje telesne teže, pa je profil manj privlačen.

Tipični neželeni učinki so zaspanost, suha usta, zaprtje in porast telesne teže.

Candesartan – zdravilo za krvni tlak z dobrim učinkom na migreno

Candesartan blokira receptor AT1 za angiotenzin II. Prvotno je bil razvit za zdravljenje hipertenzije.

Natančen mehanizem, s katerim zmanjšuje migreno, ni popolnoma pojasnjen. Renin-angiotenzinski sistem pa ni prisoten samo v krvnih žilah in ledvicah; njegove komponente obstajajo tudi v osrednjem živčevju in lahko vplivajo na avtonomno regulacijo, simpatično aktivnost in nevronsko signalizacijo.

Pri človeku z migreno in hipertenzijo je to lahko elegantna izbira, saj eno zdravilo koristi obema težavama. Pri človeku z nizkim krvnim tlakom ali ortostatskimi težavami pa je lahko ravno nasprotno.

Anti-CGRP terapija – zdravljenje, razvito posebej za biologijo migrene

Pri starejših preventivah je zgodba skoraj vedno podobna: zdravilo je bilo razvito za epilepsijo, hipertenzijo ali depresijo, nato pa se je izkazalo, da zmanjšuje tudi migreno.

Zdravila proti CGRP so drugačna. Razvita so bila prav zato, ker smo razumeli, da je CGRP pomemben del migrenskega sistema.

Med monoklonskimi protitelesi galcanezumab, fremanezumab in eptinezumab vežejo molekulo CGRP, erenumab pa blokira njen receptor. Rezultat je podoben: CGRP težje ojačuje trigeminalno nociceptivno signalizacijo.

Zanimivo je, da so monoklonska protitelesa zelo velike molekule in skozi normalno krvno-možgansko pregrado prehajajo le minimalno. Njihov učinek zato kaže, da je za učinkovito preprečevanje migrene dovolj vplivati tudi na periferne dele trigeminovaskularnega sistema – na primer področje trigeminalnega ganglija in struktur možganskih ovojnic.

V primerjavi z mnogimi starejšimi preventivami je njihova prednost precej specifično delovanje in praviloma dobra prenosljivost. To ne pomeni, da so brez neželenih učinkov. Pri erenumabu je lahko problem predvsem zaprtje, pri nekaterih anti-CGRP terapijah pa je potrebna previdnost ob določenih žilnih boleznih ali hipertenziji.

Gepanti tudi za preventivo

CGRP lahko blokiramo tudi z majhnimi molekulami – gepanti.

Atogepant je bil razvit predvsem kot preventivno zdravilo. Za razliko od monoklonskih protiteles gre za tableto z bistveno krajšo razpolovno dobo. Mehanizem pa je soroden: prepreči aktivacijo CGRP receptorja.

To lepo pokaže, kako se tradicionalna ločnica med »zdravilom za napad« in »zdravilom za preventivo« zabrisuje. Isto biološko signalno pot lahko zaviramo kratkotrajno med napadom ali redno, da zmanjšamo verjetnost njegovega nastanka.

Botulinum toksin – pri kronični migreni ne gre predvsem za sproščanje mišic

OnabotulinumtoxinA je namenjen predvsem kronični migreni, ne običajni epizodični migreni.

Njegov mehanizem je pogosto napačno razumljen. Ker botulinum toksin poznamo predvsem kot snov, ki sprošča mišice, se zdi logično, da bi pri migreni deloval zato, ker »sprosti napete mišice glave in vratu«. To je le manjši del zgodbe.

Po vstopu v živčni končič onabotulinumtoxinA cepi protein SNAP-25, ki je nujen za zlitje mešičkov z membrano živčne celice. Če tega procesa ni, živčni končič težje sprošča svoje kemične prenašalce.

V senzoričnih živcih se zato zmanjša sproščanje CGRP, glutamata in substance P. Hkrati se zmanjša vstavljanje nekaterih bolečinsko občutljivih receptorjev in ionskih kanalov v celično membrano. Končni rezultat je manj vzdražen periferni nociceptor.

Če iz periferije v možgansko deblo neprestano prihaja manj bolečinskih signalov, je manj draženja nevronov, ki vzdržujejo centralno senzitivizacijo. Učinek botulinum toksina na osrednje živčevje je zato verjetno predvsem posreden: zmanjšamo količino bolečinskega prometa, ki v možgane prihaja iz periferije.

Kako dolgo je treba preventivo jemati, preden vemo, ali deluje?

Ena najpogostejših napak pri preventivi je prehitro sklepanje, da zdravilo ne deluje.

Pri številnih oralnih preventivah učinka ni smiselno dokončno presojati po enem ali dveh tednih. Preventivo je treba ocenjevati po dovolj dolgem obdobju in pri ustreznem, dobro prenašanem odmerku.

Uspeh preventive tudi ne pomeni nujno, da migrena popolnoma izgine.

Če je imel človek dvanajst migrenskih dni na mesec in jih ima po zdravljenju pet, je sprememba ogromna. Enako pomembno je, če napad namesto 24 ur traja štiri, če akutno zdravilo ponovno začne dobro delovati ali če se človek zaradi migrene ne odpoveduje več delu in družinskim aktivnostim.

Zato pri ocenjevanju zdravljenja ne spremljamo le tega, ali migrena še obstaja, ampak tudi jakost napadov, uporabo akutnih zdravil in vpliv na kakovost življenja.

Zakaj je dnevnik glavobolov tako uporaben?

Človeški spomin ni dober števec glavobolov.

Ko nekoga po treh mesecih vprašamo, koliko dni ga je bolela glava, bo pogosto odgovoril »približno deset«, čeprav jih je bilo morda šest ali šestnajst. Še težje je oceniti, koliko teh dni je imelo migrenske značilnosti in kolikokrat je bilo potrebno akutno zdravilo.

Dnevnik glavobolov omogoča precej bolj objektiven pogled.

Ni potrebno zapisovati esejev. Za zdravljenje so najkoristnejši datum, prisotnost glavobola, migrenske značilnosti, približna jakost, uporabljeno akutno zdravilo in njegov učinek. Pri ženskah je lahko koristno označiti menstruacijo.

Če želimo ugotoviti sprožilce, lahko dodamo tudi večje spremembe spanja, obrokov ali drugih okoliščin – vendar šele potem, ko imamo dovolj podatkov. Sicer lahko zelo hitro najdemo navidezne povezave, ki so posledica naključja.

Nefarmakološko in dopolnilno zdravljenje

Migrena je biološka nevrološka bolezen, vendar to ne pomeni, da je zdravljenje omejeno na zdravila.

Prav nasprotno: če migrenski napad razumemo kot prehod občutljivega sistema čez določen prag, postane jasno, zakaj lahko stabiliziranje vsakodnevnih bioloških ritmov pomaga.

Ključna beseda je pogosto rednost.

Za možgane, ki so nagnjeni k migreni, je lahko velika razlika med sedmimi urami spanja vsak dan in petimi urami med tednom ter desetimi čez vikend. Podobno velja za redne obroke, hidracijo in kofein. Ni nujno, da je kava sama po sebi problem; problem je lahko velika sprememba – tri kave vsak delovni dan in nobena v soboto.

Redna aerobna telesna aktivnost lahko pri nekaterih zmanjša pogostost napadov, poleg tega izboljšuje spanje, stresno odzivnost in splošno zdravje. Vendar naj bo vadba redna in postopna. Nenaden zelo intenziven napor je lahko pri nekaterih sam po sebi sprožilec.

Magnezij, riboflavin in koencim Q10

Med dopolnili imajo največ kliničnih podatkov magnezij, riboflavin oziroma vitamin B2 in koencim Q10.

Magnezij sodeluje pri številnih procesih, ki vplivajo na vzdražnost nevronov, sproščanje nevrotransmiterjev in glutamatno signalizacijo.

Riboflavin in koencim Q10 sta zanimiva predvsem zaradi njune vloge v mitohondrijskem pridobivanju energije. Hipoteza je, da je pri delu bolnikov z migreno energijska presnova možganskih celic manj učinkovita oziroma da so možgani bolj občutljivi na metabolične spremembe.

Klinični dokazi so slabši kot pri najbolje raziskanih farmakoloških preventivah, vendar niso zanemarljivi.

»Naravno« pa ne pomeni avtomatično brez tveganja. Magnezij lahko povzroči drisko in je problematičen pri pomembni ledvični odpovedi, prehranska dopolnila pa lahko vplivajo na druga zdravila.

Akupunktura in vedenjske metode

Za akupunkturo obstajajo randomizirane raziskave, ki kažejo zmanjšanje pogostosti migrene pri delu bolnikov, vendar so študije heterogene in učinek ni enako prepričljiv pri vseh raziskavah. Primerneje jo je zato obravnavati kot dopolnilno možnost, ne kot dokaz, da klasično zdravljenje ni potrebno.

Pri biofeedbacku, sprostitvenih tehnikah in kognitivno-vedenjskih pristopih je namen drugačen. Ne popravljajo enega »okvarjenega živca«, ampak lahko vplivajo na stresno odzivnost, avtonomno regulacijo, spanje in način, kako možgani modulirajo bolečinske signale.

To je pri migreni povsem biološko smiselno. Stres, spanje in avtonomni sistem so povezani z istimi možganskimi omrežji, ki sodelujejo pri spreminjanju migrenskega praga.

Nevromodulacija

Obstajajo tudi naprave, s katerimi poskušamo živčevje modulirati brez zdravila.

Uporabljajo se različni pristopi: stimulacija trigeminalnih oziroma supraorbitalnih živcev, neinvazivna stimulacija vagusnega živca in transkranialna magnetna stimulacija. Nekateri sistemi so namenjeni akutnemu zdravljenju, drugi preventivi ali obema.

Njihova prednost je predvsem majhno število sistemskih neželenih učinkov. Zaradi tega so zanimivi pri bolnikih, ki zdravil ne prenašajo, imajo kontraindikacije ali želijo zmanjšati farmakološko zdravljenje. Učinkovitost posameznih naprav pa ni enaka in njihova dostopnost je zelo različna.

Migrena, hormoni in nosečnost

Dejstvo, da je migrena po puberteti bistveno pogostejša pri ženskah, ni naključje. Estrogen in druga hormonska nihanja vplivajo na vzdražnost živčnih omrežij in migrenski prag.

Zato imajo nekatere ženske izrazito povezavo med napadi in menstruacijo. Druga obdobja večjih hormonskih sprememb – nosečnost, obdobje po porodu, perimenopavza – lahko prav tako spremenijo vzorec migrene.

Pri mnogih ženskah se migrena med nosečnostjo izboljša, zlasti po prvem trimesečju, vendar se na to ne moremo zanašati pri izbiri zdravljenja.

Nosečnost predvsem bistveno spremeni razmerje med koristjo in tveganjem zdravil. Če ženska načrtuje nosečnost, je zato o preventivnem zdravljenju smiselno razmišljati pred zanositvijo, ne šele po pozitivnem testu.

Nefarmakološki ukrepi imajo v tem obdobju še večjo težo. Če je farmakološka preventiva kljub temu potrebna, se odločitev sprejme individualno glede na pogostost in težo migrene, vrsto zdravila ter razpoložljive podatke o varnosti.

Ali lahko migreno pozdravimo?

Za zdaj nimamo zdravljenja, ki bi izbrisalo genetsko in biološko nagnjenost k migreni.

To je drugače kot reči, da migrene ne moremo dobro zdraviti.

Pri dobro izbrani terapiji se lahko število napadov močno zmanjša. Nekateri bolniki s kronično migreno ponovno preidejo v epizodično obliko. Drugi še vedno občasno dobijo migreno, vendar je napad kratek, predvidljiv in dobro odziven na akutno zdravilo.

Cilj zato ni vedno »nič več migrene«, temveč čim manj življenja, ki ga določa migrena.

Tudi sama bolezen skozi življenje ni statična. Obdobja visoke pogostosti se lahko izmenjujejo z leti, ko so napadi redki. Zato preventive ne razumemo nujno kot doživljenjskega zdravljenja.

Po daljšem obdobju dobrega nadzora je mogoče pri nekaterih razmišljati o postopnem zmanjšanju terapije. Toda po prekinitvi učinkovitega zdravljenja se lahko število migrenskih dni ponovno poveča, zato mora biti odločitev o ukinitvi enako premišljena kot odločitev o začetku.

Kdaj je smiseln pregled v ambulanti za migreno?

Specialistični nevrološki pregled je smiseln, kadar ni jasno, za kakšno vrsto glavobola gre, kadar se dolgoletni vzorec spremeni ali ko glavoboli pomembno vplivajo na delo in vsakodnevno življenje.

Še posebej je smiselna ponovna ocena, če akutno zdravilo ne deluje dovolj dobro, če ga je treba uporabljati vedno pogosteje, če ima bolnik štiri ali več migrenskih dni na mesec, če se pojavljajo nenavadni nevrološki simptomi ali če je treba izbrati preventivno zdravljenje.

Pri dobri obravnavi migrene vprašanje ni samo »katero tableto naj vzamem?«

Najprej je treba ugotoviti, koliko dni je dejansko prisoten glavobol in koliko od teh dni predstavlja migreno. Nato ocenimo avro, spremljajoče simptome, morebitno prekomerno uporabo akutnih zdravil, način odzivanja na dosedanja zdravila, druge bolezni in dejanski vpliv migrene na življenje.

Šele na tej osnovi je mogoče sestaviti individualen načrt: katero zdravilo vzeti ob začetku napada, kdaj ga vzeti, kaj storiti, če ne deluje, ali je potrebna preventiva in katera preventiva ima glede na profil posameznega bolnika največ smisla.

V Ambulanti za migreno Sinaptis izvajamo specialistično nevrološko obravnavo bolnikov z migreno in drugimi ponavljajočimi se glavoboli.