Nova zdravila za Alzheimerjevo demenco

Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni se po desetletjih simptomatskega zdravljenja pomembno spreminja. V Evropski uniji sta bili odobreni prvi zdravili, ki ne delujeta predvsem na simptome bolezni, temveč posegata v enega ključnih procesov njenega nastanka – kopičenje amiloida beta v možganih.

Lekanemab (Leqembi) in donanemab (Kisunla) Alzheimerjeve bolezni ne pozdravita in že izgubljenih kognitivnih sposobnosti praviloma ne povrneta. Njuna vloga je drugačna: pri ustrezno izbranih bolnikih v zgodnji fazi bolezni lahko upočasnita njeno nadaljnje napredovanje.

To hkrati spreminja tudi pomen zgodnje diagnostike Alzheimerjeve bolezni. Če želimo na bolezenski proces vplivati, moramo bolezen prepoznati v času, ko je poškodba možganov še razmeroma omejena.

Možganske celice ves čas tvorijo in razgrajujejo številne beljakovine. Med njimi je tudi amiloidni prekurzorski protein, iz katerega lahko nastajajo manjši fragmenti, imenovani amiloid beta. V zdravih možganih se ti fragmenti večinoma učinkovito odstranijo.

Pri Alzheimerjevi bolezni se ravnovesje med nastajanjem in odstranjevanjem amiloida postopoma poruši. Posamezne molekule amiloida beta se začnejo združevati v večje skupke, nazadnje pa v značilne amiloidne plake.

Amiloidni plaki niso le pasivne usedline beljakovin. Njihova prisotnost lahko moti delovanje sinaps, torej povezav med živčnimi celicami, sproži kronični vnetni odziv podpornih in imunskih celic v možganih ter poškoduje okolne nevrone. Zaradi tega se živčne celice težje sporazumevajo, njihovo delovanje postaja manj učinkovito, sčasoma pa lahko odmrejo. Posledica je postopna izguba možganskih omrežij, ki sodelujejo pri spominu, orientaciji, govoru in drugih kognitivnih sposobnostih.

Vzporedno se znotraj nevronov spremeni tudi beljakovina tau, ki sicer sodeluje pri vzdrževanju njihove notranje strukture. Tau se v zdravih živčnih celicah veže na mikrotubule, drobne beljakovinske strukture, ki pomagajo ohranjati obliko nevrona in omogočajo transport snovi po njegovem dolgem izrastku.

Pri Alzheimerjevi bolezni se tau patološko spremeni in izgubi svojo normalno funkcijo ter se združuje v znotrajcelične nevrofibrilarne pentlje. Te pentlje so patološke, ker motijo notranji transport v nevronu, destabilizirajo njegovo strukturo in prispevajo k njegovemu propadu. Za razliko od amiloidnih oblog, ki se lahko dolgo kopičijo zunaj celic, je širjenje patološkega tau tesneje povezano z neposredno lokalno poškodbo nevronov in kliničnim napredovanjem bolezni.

Kopičenje amiloida in bolezensko spreminjanje tau-proteina se pogosto začneta v predelih medialnega temporalnega režnja, zlasti v hipokampusu in sosednjih strukturah. Ta področja so ključna za oblikovanje novih spominov. Zato je zgodnja Alzheimerjeva bolezen pogosto najprej povezana z motnjami kratkoročnega oziroma epizodičnega spomina: bolnik si težko zapomni nove informacije, ponavlja ista vprašanja ali pozablja nedavne dogodke. Na magnetni resonanci lahko v tem obdobju vidimo atrofijo medialnega temporalnega režnja, kar pogosto označujemo kot MTA (medial temporal atrophy).

Ko se bolezenski proces širi iz medialnega temporalnega režnja v druga možganska omrežja, se pojavijo tudi druge težave. Bolnik lahko začne izgubljati starejše spomine, ima težave z orientacijo v času in prostoru, poimenovanjem predmetov, razumevanjem ali tvorbo govora, načrtovanjem in presojanjem. V napredovalih fazah se lahko pojavijo vedenjske spremembe, blodnje in halucinacije.

Sledijo motnje delovanja sinaps, vnetje, izguba nevronov in postopna atrofija možganov.

Alzheimerjeva bolezen zato ni posledica ene same nepravilne beljakovine. Gre za več desetletij trajajoč proces, v katerem se prepletajo amiloid, tau, spremembe imunskega odziva, delovanje žilja in drugi mehanizmi. Kopičenje amiloida pa se pojavi zelo zgodaj in je zato postalo ena prvih tarč zdravljenja, s katerim lahko vplivamo na sam potek bolezni.

Natančnega razloga, zakaj se pri določenem posamezniku začne Alzheimerjeva bolezen, večinoma ne moremo določiti. Najpomembnejši dejavnik tveganja je starost, vendar Alzheimerjeva bolezen ni normalen del staranja. Na tveganje vplivajo tudi dedna nagnjenost, zdravje možganskega žilja, presnovni dejavniki in življenjski slog.

Med dejavniki, na katere lahko vsaj deloma vplivamo, so povišan krvni tlak, povišan LDL-holesterol, sladkorna bolezen, kajenje, telesna neaktivnost, debelost, čezmerno uživanje alkohola, izguba sluha in vida, socialna izolacija ter nekatere druge okoliščine. Ti dejavniki sami po sebi praviloma niso neposreden vzrok Alzheimerjeve bolezni, lahko pa skozi desetletja zmanjšujejo odpornost možganov na nevrodegenerativne spremembe oziroma dodatno prispevajo k njihovi poškodbi.

Več o dejavnikih tveganja in možnostih, kako lahko dolgoročno zmanjšujemo tveganje za kognitivni upad, smo podrobneje opisali v članku Preprečevanje demence.

Tudi genetika pomembno vpliva na verjetnost razvoja Alzheimerjeve bolezni, vendar je pri tem pomembno razlikovati med genetskim tveganjem in redkimi dednimi oblikami bolezni.

Najpomembnejši pogosti genetski dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen je gen APOE, ki vsebuje navodilo za izdelavo apolipoproteina E. Ta beljakovina sodeluje pri presnovi in transportu maščob ter tudi pri procesih, povezanih z odstranjevanjem amiloida iz možganov.

Vsak človek podeduje dve kopiji gena APOE – eno od matere in eno od očeta. Gen pa se med ljudmi pojavlja v nekoliko različnih različicah. Takšno različico gena imenujemo alel. Najpogostejše različice APOE označujemo z ε2, ε3 in ε4.

Posebej pomemben je APOE ε4. Ljudje z enim alelom APOE ε4 imajo večje tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni kot ljudje brez njega, pri osebah z dvema aleloma APOE ε4 pa je tveganje še večje. Vendar APOE ε4 ni »gen za Alzheimerjevo bolezen«. Veliko njegovih nosilcev bolezni nikoli ne razvije, Alzheimerjeva bolezen pa se pogosto pojavi tudi pri ljudeh, ki APOE ε4 nimajo.

Redkeje obstajajo družinske oblike Alzheimerjeve bolezni, pri katerih določene mutacije, na primer v genih APP, PSEN1 ali PSEN2, lahko bolezen neposredno povzročijo. Takšne oblike se pogosto začnejo bistveno prej in predstavljajo le majhen delež vseh primerov Alzheimerjeve bolezni.

APOE je pri novih zdravilih pomemben še iz drugega razloga. Ne vpliva samo na tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni, temveč tudi na varnost zdravljenja z antiamiloidnimi protitelesi. Osebe z dvema aleloma APOE ε4 imajo bistveno večje tveganje za določene zaplete zdravljenja, zato je genotip APOE postal del ocene primernosti bolnika za lekanemab ali donanemab.

Pri Alzheimerjevi bolezni že dolgo uporabljamo zdravila, kot so donepezil, rivastigmin in galantamin, ki povečujejo razpoložljivost živčnega prenašalca acetilholina, ter memantin, ki vpliva na glutamatni sistem.

Acetilholin je pomemben za pozornost, učenje, oblikovanje novih spominov in učinkovito delovanje možganskih omrežij. Pri Alzheimerjevi bolezni propadajo tudi nevroni, ki ga tvorijo, zato se njegova razpoložljivost zmanjša. Donepezil, rivastigmin in galantamin zavirajo razgradnjo acetilholina oziroma povečajo njegovo delovanje v sinapsah. S tem lahko izboljšajo prenos signalov med preostalimi živčnimi celicami.

Glutamat je najpomembnejši vzbujevalni živčni prenašalec v možganih in ima pomembno vlogo pri učenju ter plastičnosti sinaps. Pri Alzheimerjevi bolezni lahko dolgotrajna motnja glutamatnega sistema povzroči prekomerno vzdraženje in poškodbo nevronov. Memantin delno zavira škodljivo prekomerno aktivacijo receptorjev NMDA, vendar pri tem ohranja njihovo normalno fiziološko delovanje.

Ta zdravila so zato simptomatska: ne odstranijo amiloidnih plakov, ne ustavijo nastajanja patološkega tau in ne preprečijo propadanja nevronov, lahko pa izboljšajo učinkovitost preostalih možganskih omrežij. Pri nekaterih bolnikih za določen čas izboljšajo ali stabilizirajo spomin, pozornost, vedenje in vsakodnevno funkcioniranje.

Njihov učinek je praviloma zmeren. V kliničnih raziskavah so pokazala majhne, vendar merljive koristi na področju kognicije, vsakodnevnega funkcioniranja ali vedenjskih simptomov. Ne gre pa za bolezensko-modificirajoč učinek, ki bi ga lahko neposredno primerjali z odstotkom upočasnitve napredovanja pri novih antiamiloidnih zdravilih.

Nova zdravila proti amiloidu delujejo drugače.

Lekanemab in donanemab sta monoklonski protitelesi. Zasnovani sta tako, da prepoznata določene oblike amiloida beta v možganih in imunskemu sistemu pomagata pri njihovem odstranjevanju.

Zdravljenje lahko zato pomembno zmanjša količino amiloida v možganih. Ključno vprašanje pa ni, ali zdravilo odstrani amiloid, temveč ali se zaradi tega tudi počasneje slabšajo spomin, orientacija, presoja in sposobnost samostojnega opravljanja vsakodnevnih aktivnosti.

Velike klinične raziskave so pokazale, da se to pri delu bolnikov dejansko zgodi.

Lekanemab oziroma Leqembi se predvsem veže na topne agregirane oblike amiloida beta, imenovane protofibrile.

V veliki raziskavi CLARITY-AD, v katero je bilo vključenih 1795 oseb z zgodnjo Alzheimerjevo boleznijo, je bilo napredovanje bolezni po 18 mesecih zdravljenja počasnejše kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Razlika na lestvici CDR-SB, ki ocenjuje kognitivno in funkcionalno prizadetost, je ustrezala približno 27-odstotnemu relativnemu zmanjšanju hitrosti napredovanja bolezni. Hkrati se je izrazito zmanjšala količina amiloida v možganih.

Lekanemab se daje z intravensko infuzijo na dva tedna.

V Evropski uniji je bil odobren aprila 2025 za odrasle z blago kognitivno motnjo ali blago demenco zaradi Alzheimerjeve bolezni, pri katerih je potrjena amiloidna patologija in ki nimajo dveh alelov APOE ε4.

Drugo zdravilo je donanemab oziroma Kisunla. Veže se predvsem na amiloid, ki je že odložen v plakih, in spodbuja njegovo odstranjevanje.

V raziskavi TRAILBLAZER-ALZ 2 je bilo vključenih več kot 1700 oseb z zgodnjo simptomatsko Alzheimerjevo boleznijo. Pri bolnikih z nižjo oziroma zmerno količino tau-patologije je bilo napredovanje na primarnem kliničnem merilu za približno 35 % počasnejše, v celotni raziskovani populaciji pa za približno 22 % počasnejše kot pri placebu. Učinek se je nekoliko razlikoval glede na uporabljeno lestvico in stadij bolezni.

Donanemab se daje z intravensko infuzijo enkrat na štiri tedne. Zdravljenje se nadaljuje do potrjene odstranitve amiloidnih plakov in ne sme trajati dlje kot 18 mesecev.

Evropska agencija za zdravila je njegovo uporabo odobrila za podobno skupino bolnikov kot pri lekanemabu: za zgodnjo simptomatsko Alzheimerjevo bolezen s potrjeno amiloidno patologijo pri osebah, ki nimajo dveh alelov APOE ε4.

Ta podatek je pomembno pravilno razumeti.

Ne pomeni, da se je 27 % bolnikov pozdravilo. Prav tako ne pomeni, da je bolnik po zdravljenju za 27 % boljši ali da bo bolezen zagotovo napredovala za več let počasneje.

Gre za razliko v povprečni hitrosti kliničnega slabšanja med zdravljeno in kontrolno skupino v času trajanja raziskave. Tudi bolniki, ki so prejemali zdravilo, so se v povprečju postopoma slabšali, vendar počasneje kot bolniki, ki zdravila niso prejemali. Pri lekanemabu je bila po 18 mesecih razlika na lestvici CDR-SB 0,45 točke.

Zato je pričakovani učinek teh zdravil predvsem ohranjanje funkcije za daljši čas, ne pa izboljšanje že izgubljenih sposobnosti.

To je ena najpomembnejših omejitev novih zdravil.

Lekanemab in donanemab nista namenjena zdravljenju vseh demenc niti vseh stadijev Alzheimerjeve bolezni. Uporabljata se samo v zgodnji fazi, torej pri blagi kognitivni motnji zaradi Alzheimerjeve bolezni ali pri blagi Alzheimerjevi demenci.

Ko je demenca že zmerno ali močno napredovala in je prišlo do obsežnejše izgube nevronov, odstranjevanje amiloida ne more povrniti že izgubljenih možganskih celic. Pri lekanemabu evropsko dovoljenje zato predvideva prekinitev zdravljenja, ko bolezen napreduje v zmerno fazo.

Prav zato postaja zgodnje prepoznavanje Alzheimerjeve bolezni bistveno pomembnejše kot v preteklosti.

Težave s spominom same po sebi niso dovolj za uvedbo zdravljenja.

Najprej je potrebna natančna klinična ocena. Zdravnik mora opredeliti vrsto in napredovanje kognitivnih težav, opraviti nevrološki pregled in kognitivno testiranje ter izključiti druge bolezni, ki lahko povzročajo podobne simptome.

Sledi magnetna resonanca možganov, ki je pomembna tako za diagnostiko kot za oceno varnosti zdravljenja.

Pred uvedbo lekanemaba ali donanemaba pa je treba dokazati, da je v možganih dejansko prisotna Alzheimerjeva amiloidna patologija. To je mogoče ugotavljati z analizo bioloških označevalcev v cerebrospinalnem likvorju ali z amiloidnim PET-slikanjem.

Pred zdravljenjem se določi tudi genotip APOE, ki smo ga opisali zgoraj. Pri tem testiranje ni namenjeno potrditvi diagnoze Alzheimerjeve bolezni. Potrebujemo ga predvsem zato, ker APOE ε4 pomembno vpliva na tveganje za zaplete antiamiloidnega zdravljenja in s tem na odločitev, ali je zdravljenje za posameznega bolnika primerno.

Odstranjevanje amiloida iz možganov ni brez tveganja.

Amiloid se pri Alzheimerjevi bolezni ne kopiči samo v možganskem tkivu, temveč se lahko odlaga tudi v stenah drobnih možganskih žil. Med zdravljenjem z antiamiloidnimi protitelesi se lahko pojavijo spremembe, imenovane ARIA – amyloid-related imaging abnormalities.

Poznamo predvsem dve obliki. Pri ARIA-E se pojavi prehodno nabiranje tekočine oziroma edem v možganih, pri ARIA-H pa mikrokrvavitve ali odlaganje produktov krvi.

Velik del teh sprememb ne povzroča simptomov in jih odkrijemo le z magnetno resonanco. Pri nekaterih bolnikih pa se lahko pojavijo glavobol, zmedenost, vrtoglavica, motnje vida, težave pri hoji, epileptični napadi ali drugi nevrološki simptomi. Redko so možne tudi večje in življenjsko nevarne možganske krvavitve.

Zato zdravljenje zahteva več kontrolnih magnetnih resonanc možganov in natančen protokol spremljanja.

Tveganje je večje pri nosilcih APOE ε4 in je posebej veliko pri osebah, ki imajo dva alela APOE ε4. Pomembne so tudi že prisotne možganske mikrokrvavitve, znaki cerebralne amiloidne angiopatije in nekatera druga žilna obolenja. Zdravljenje z lekanemabom in donanemabom po evropskih priporočilih ni namenjeno bolnikom, ki prejemajo antikoagulantna zdravila.

Izbira bolnika zato ni samo vprašanje tega, kdo bi od zdravljenja lahko imel korist, ampak tudi pri kom je zdravljenje dovolj varno.

Lekanemab je v Evropski uniji registriran od aprila 2025, donanemab pa od septembra 2025.

V Sloveniji se trenutno vzpostavlja infrastruktura, potrebna za takšno zdravljenje. Ministrstvo za zdravje je aprila 2026 odobrilo investiciji za pilotna programa v UKC Ljubljana in UKC Maribor, projekt »Novi načini zdravljenja Alzheimerjeve bolezni« pa je vključen v državni načrt razvojnih programov za obdobje 2026–2029.

To je pomemben korak, saj zdravljenje ne zahteva le zdravila. Potrebni so zgodnje odkrivanje kandidatov, ustrezna diagnostika z biološkimi označevalci, dostop do magnetne resonance, genetsko testiranje, infuzijski center ter sistem za hitro prepoznavanje in zdravljenje morebitnih zapletov.

Zato registracija zdravila še ne pomeni, da je zdravljenje takoj rutinsko dostopno vsakemu bolniku z Alzheimerjevo boleznijo.

Dolga leta je veljalo, da natančna biološka potrditev Alzheimerjeve bolezni za zdravljenje pogosto ne spremeni veliko, saj so bile terapevtske možnosti podobne ne glede na rezultat dodatnih preiskav.

Z novimi zdravili se to spreminja.

Če je zdravljenje učinkovito predvsem v začetnem obdobju bolezni, postane pomembno, da se vzrok kognitivnih težav opredeli takrat, ko je človek še samostojen oziroma potrebuje le manjšo pomoč.

Ponavljajoče pozabljanje nedavnih dogodkov, zastavljanje istih vprašanj, težave pri organizaciji vsakodnevnih obveznosti, izgubljanje v sicer znanem okolju ali postopno slabšanje sposobnosti ravnanja z denarjem zato niso spremembe, ki bi jih bilo smiselno avtomatično pripisati staranju.

Lekanemab in donanemab predstavljata pomemben premik, vendar amiloid predstavlja le en del biologije Alzheimerjeve bolezni. Nadaljnje raziskave zato preučujejo zdravila proti tau-patologiji, nevrovnetju in drugim mehanizmom nevrodegeneracije ter kombinacije več različnih terapevtskih pristopov.

Hkrati se hitro razvijajo krvni biološki označevalci, s katerimi bo mogoče vedno natančneje prepoznati Alzheimerjevo patologijo že v zgodnji fazi in lažje določiti, kdo potrebuje dodatno specialistično diagnostiko.

Največja sprememba, ki jo prinašajo nova zdravila, zato morda ni samo novo zdravljenje. Spreminja se celoten pristop k Alzheimerjevi bolezni: od diagnosticiranja že razvite demence k zgodnjemu prepoznavanju biološkega procesa, ko še obstaja možnost vplivanja na njegov potek.

Ob vztrajnih ali postopno napredujočih težavah s spominom in drugimi kognitivnimi sposobnostmi je smiselna zgodnja nevrološka ocena. Namen pregleda ni zgolj ugotoviti, ali ima posameznik »demenco«, temveč opredeliti vzrok težav, njihovo stopnjo ter po potrebi načrtovati nadaljnje preiskave.

V Sinaptisu izvajamo nevrološko obravnavo bolnikov s kognitivnimi motnjami in sumom na demenco ter glede na ugotovitve usmerimo nadaljnjo diagnostično obravnavo.